情緒穩定劑：Valproate, VPA
Valproate (VPA)有三種劑型，差別在於作用時間。作用、劑量計算、副作用皆同。換句話說，只要知道病人每天應該使用的目標總劑量，三種藥只差在給藥頻率。(最長效的Depakote
ER除外。如果要將其他兩種劑型改為ER總劑量必須增加8-20%)
有部分研究指出VPA的原型Depakene效果優於長效的Depakote，但副作用較多，給藥又頻繁，所以臨床上還是比較常使用Depakote。
- FDA適應症：
- 躁鬱症急性躁期Bipolar disorder, acute mania
- 癲癇Focal impaired awareness seizure, absence seizure
- 偏頭痛預防Migraine prophylaxis
- Off-label use：
- 躁鬱症維持治療Bipolar maintenance
- 衝動攻擊性Aggression (drug of choice)
- Lennox-Gastaut syndrome (1 line)
Valproate (VPA)的三種型態
注意：Depakene就是valproate能立即作用的原型，所以沒有Depakote IR這種東西！
- Valproic acid = Depakene (原型) = 每天給藥3-4次
有液體(solution)、膠囊(capsule)可以給藥 - Divalproex = Depakote DR (雙體) = 每天給藥2-3次
有錠劑(tablet)、粉劑(sprinkle)、膠囊(capsule)可以給藥 - Divalproex = Depakote ER (雙體緩釋型) = 每天給藥1次
只有錠劑(tablet)
Valproate (VPA)的起始劑量與目標劑量
神經內科用於控制癲癇的劑量很固定，依據血液藥物濃度調整。精神科用於躁症的劑量則不固定，血液藥物濃度僅是參考，劑量多寡依臨床症狀是否改善為調整指標。
躁鬱症(Bipolar disorder)
- 急性躁期(Acute mania):
- 起始劑量：500-750 mg/day或是20-30 mg/kg/day
- 調整方式：每1-3天增加250-500 mg
- 常見目標劑量：1500-2500 mg
- 常見目標血液濃度：80-120 ug/mL
- 每日劑量上限：60 mg/kg/day
- 血中濃度上限為：150 ug/mL
- 躁鬱症維持性治療(Bipolar maintenance):
- 常見目標血液濃度：50-100 ug/mL
- 血中濃度上限為：150 ug/mL
偏頭痛(Migraine)
- 偏頭痛預防(Migraine prophylaxis)
- 起始劑量：500 mg/day (保守給藥可以250 mg/day為起始劑量)
- 調整方式：保守給藥可每個月上調250 mg；積極給藥可每個3天上調250mg
- 常見目標劑量：500-1000 mg/day
- 持續性的嚴重偏頭痛(Migraine, intractable and status migrainosus)
- 單一一劑IV給藥：500-1000 mg
特殊族群劑量調整
- 腎功能缺損：不需要調整。(洗腎也不需要調整，洗腎後也不必補劑量)
- 肝功能缺損：嚴重肝功能缺損為絕對禁忌症。輕微肝指數上升可考慮繼續給藥或減低劑量，視臨床損益評估。
- 低蛋白狀態：營養不良、慢性肝腎衰竭、慢性病造成的低蛋白狀態都會使具有活性的游離態VPA升高，須注意病人白蛋白(albumin)濃度並做劑量調整。
- 孕婦、未避孕育齡女性：VPA具致畸胎性(e.g. neurol tube defect)，孕婦絕對禁止使用。
生化指標監測
開始給藥前必須檢測肝功能(AST,
ALT)、基礎生化(BMP)、血球(CBC)、糖化血色素(HbA1C)，女性必須確認沒有懷孕。
開始給藥後每3-6個月重複檢測一次肝功能、基礎生化。
何時必須監測血液濃度？
- 懷疑病人沒有按時服藥
- 加入可能與VPA有交互作用的新藥物時
- 懷疑藥物濃度過高產生毒性時
住院期間監測藥物濃度通常沒有太大的意義，因為檢測結果常不會在一週內發報告。(發布報告時間依各醫院實驗室配置有所不同) 另外需要注意「抽血時間」：為了得到每日最低血中濃度(trough level)，必須在早晨給藥前抽血。
常見副作用
- 腸胃不適(GI upset)：
- 與食物一同給予可降低此副作用。
- 體重增重(weight gain)：
- 約有50%的病人體重會增加10%以上。
- 顫抖(tremor)：
- 表現類似原發性顫抖(essential tremor)，可給予beta-blocker如propranolol緩解。
- 血小板低下(thrombocytopenia)：
- 只有在高劑量時才會發生，是個在停藥後可逆的副作用。
- 掉髮(hair loss)：
- 可以給予zinc 30 mg + selenium 200 mcg + biotin 10 mg來校正此作用。停藥後會自動緩解。
- 肝指數(AST, ALT)、血氨(ammonia)上升：
- 無症狀且不顯著的肝指數、血氨變化不需要處理。
- 低血鈉：
- 表現為syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH)。
- 嗜睡(sedation)：
- 可考慮降低劑量減少此副作用。
- 增加多能性卵巢(polycystic ovary syndrome, PCOS)的發生機率：
- 在育齡女性會增加10%的風險。
- Folate (B9)低下：
- 短期用藥不需要監測或處理。但若要長期用藥，必須同時每日給予0.4 mg的folate。
罕見但嚴重的副作用
- 高血氨症(hyperammonemia)：
- 若病人意識狀態改變，必須立刻檢查血氨！未校正的高血氨症可能嚴重至肝腦病變(encephalopathy)。此副作用與給藥劑量相關，降低劑量或停藥後會緩解。與topiramate一起給藥更容易發生。值得注意的是，肝指數(AST, ALT)未必會隨著血氨上升。
- 肝毒性(hepatotoxicity)：
- 與給藥劑量無關。通常在開始給藥3個月內發生。
- 胰臟炎(pancreatitis)：
- 大部分為輕微的胰臟炎，但部分個案可能快速進展到致死性的出血性胰臟炎。
- 免疫過度反應(hypersensitivity reactions)：
- 如toxic epidermal necrolysis (TEN)、 Stevens-Johnson syndrome (SJS)或drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)。與劑量無關，通常發生在給藥後3週至3個月之間，但最快也可能在給藥1-4天內發生。
藥物交互作用
- 高蛋白結合性：
- 由於只有非結合性的(free-form)有臨床效果，任何會與albumin結合「佔據」結合位的藥物都會使VPA濃度上升。(e.g. Aspirin) 若病人處於低白蛋白的狀態(low albumin)，也會使VPA濃度上升。
- 抑制UGT1A4：
- 服用VPA會使lamotrigine上升至少2倍。
- 抑制UGT2B16：
- 服用VPA會使lorazepam、oxazepam、temazepam上升至少2倍。
- 由肝酵素CYP2C9代謝：
- 代謝率並不顯著因此幾乎不會跟其他CYP2C9代謝藥物產生代謝性的交互作用。
- 其他多重代謝交互作用：
- 服用VPA會使olanzapine下降約50%；使quetiapine上升約70%。
參考資料：
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Cafer's
Stahl's
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