產後憂鬱症新藥：Brexanolone與Zuranolone

產後憂鬱症與別孕烯醇酮

產後憂鬱症(postpartum depression)是最常見的孕期併發症。約13.2%的孕婦於生產後3個月內會經歷符合臨床定義的憂鬱症狀。部分病人的症狀能自動緩解，但大約有30-50%的病人症狀會持續超過一年，病程與典型的重度憂鬱症(major depressive disorder)無異。

產後憂鬱症的機轉複雜，但孕期相關的賀爾蒙變化佔了很大一部份的腳色。近年來的研究發現作用於中樞神經的別孕烯醇酮(allopregnanolone)濃度變化與產後憂鬱症相關。

別孕烯醇酮是一種具有正向異位性調節作用(positive allosteric modulator, PAM)的神經激活類固醇(neuroactive steroid, NAS)，功能為激化腦內具有抑制功能的GABA神經(GABAergic neuron)，進而降低下視丘-腦垂腺-腎上腺軸(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis, HPA Axis)活性以降低生理壓力反應。下視丘-腦垂腺-腎上腺軸過度活化是憂鬱症狀的成因之一。

懷孕時期，別孕烯醇酮濃度大量增加似乎是件好事，但是生產後的濃度驟降可能導致下視丘-腦垂腺-腎上腺軸過度活化而產生憂鬱症。

HPA Axis於正常狀態下的活性
正常狀態下的Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis, HPA Axis

生產後別孕烯醇酮濃度下降導致HPA Axis過度活化，進而產生憂鬱症。

Brexanolone與Zuranolone

Brexanolone (Zulresso)為人工合成的別孕烯醇酮，以靜脈輸液的方式給藥以補充產後驟降的別孕烯醇酮。除了藥價高昂之外，由於靜脈輸液住院治療而產生的費用也不容小覷。一個療程若全額自費可能高達100萬台幣。

Zuranolone (Zurzuvae)結構類似別孕烯醇酮，同樣作用於GABA神經別孕烯醇酮的結合位但可以以口服的方式給藥。FDA於2023八月通過認證，尚未正式定價上市但據說「會比Brexanolone便宜一點」。

Brexanolone/Zuranolone與其他傳統抗憂鬱劑最大的差異是「速效、治療時程短」。傳統抗憂鬱劑通常需要持續服用6-8週才能達到最大效用，初次發作療程建議6-9個月不等。然而以靜脈輸液給藥的Brexanolone療程僅60個小時，以口服給藥的Zuranolone療程僅14天，比傳統抗憂鬱劑短了許多。研究顯示，服用Zuranolone第三天起憂鬱症狀即顯著緩解，且效果可持續至少45天。除了緩解憂鬱症狀之外，Zuranolone也具有抗焦慮的作用。


Brexanolone為人工合成的別孕烯醇酮(allopregnanolone)。Zuranolone與別孕烯醇酮結構相似，引此也能產生替代作用。

別孕烯醇酮(allopregnanolone)在中樞神經的腳色為活化具有抑制作用的GABA神經。

Brexanolone/Zuranolone取代於產後驟降的別孕烯醇酮以產生抗憂鬱的效果。

副作用與爭議

由於Brexanolone/Zuranolone與鎮靜安眠藥苯二氮平(benzodiazepine)作用於相同的GABA神經，最常見的副作用是嗜睡、過度鎮靜、暈眩、疲累等等。Brexanolone於靜脈給藥時還需要持續血氧監測跟每兩個小時的意識狀態檢查。除此之外，Brexanolone/Zuranolone對於哺乳安全的影響至今仍然沒有定論。

儘管研究顯示Zuranolone的抗憂鬱效果在45天的追蹤其內持續維與安慰劑對照組有著差異，45天之後的效果未知。是否有潛在的長期不良反應也沒有數據可以參考。

Brexanolone與Zuranolone比較表

 

Brexanolone

Zuranolone

Brand name

Zulresso

Zurzuvae

Mechanism/structure

Allopregnanolone

Allopregnanolone analog

Route, duration

IV, 60 hr

PO, for 14 days

Dosage

  • 0-4 hours: 30 mcg/kg/hour
  • 4-24 hours: 60 mcg/kg/hour
  • 24-52 hours: 90 mcg/kg/hour (alternatively consider a dosage of 60 mcg/kg/hour for those who do not tolerate 90 mcg/kg/hour)
  • 52-56 hours: 60 mcg/kg/hour
  • 56-60 hours: 30 mcg/kg/hour

50 mg daily

Hepatic function impairment

No adjustment

40 mg daily

Renal function impairment

  • GFR 15–60mL/min: No adjustment 
  • Avoid use in patients with GFR <15mL/min

30 mg daily

Available formulate

Injection: 100 mg/20 mL (5 mg/mL) single-dose vial.

Capsules: 20 mg, 25 mg, and 30 mg.

Monitor

  • continuous pulse oximetry
  • Assess conscious Q2H during non-sleep period

none

Half-life

9 hr

19.7-24.6 hr

FDA approved

2019

2023

Cost

$7,450-34,000 USD ($20,000-100,000 TWD)

 

“Cheaper” than brexanolone (TBD)

Adverse reaction

sedation/somnolence, dry mouth, loss of consciousness, flushing/hot flush

somnolence, dizziness, diarrhea, fatigue, nasopharyngitis, and urinary tract infection.

Metablism

metabolized by non-CYP based pathways:

  • keto-reduction (AKRs)
  • glucuronidation(UGTs)
  • sulfation (SULTs)

Metabolized by CYP3A4

  • Avoid CYP3A4 inducer.
  • Reduce to 30 mg daily when concomitantly with a strong CYP3A4 inhibitor


※插圖為孫慶原創，轉載請註明出處。

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