無成癮風險安眠藥懶人包

失眠(insomnia)不建議以藥物做為第一線介入方式。應該以非藥物介入為主，藥物介入為輔。處方藥物選擇必須考慮失眠的原因、具體症狀、共病、藥物交互作用等等。

管制藥品如苯二氮平類(benzodiazepines, BZD)、Z drug短期使用大多安全且效果良好，但長期使用有造成依賴與成癮的疑慮。貿然停藥可能產生危及生命的戒斷症狀，因此使用上不可不慎。部分患者因為其他因素苯二氮平類不宜作為第一線藥物，如：

  • 物質成癮病史 (substance use disorder)
  • 酒精成癮 (alcohol use disorder)
  • 慢性鴉片類止痛藥使用 (opioid)

也有部分患者因為不想承擔物質成癮的風險或其他因素，選擇非管制藥品的助眠藥物。

無成癮風險安眠藥懶人清單：

  • Melatonin
  • Ramelteon
  • Diphenhydramine
  • Hydroxyzine
  • Trazodone
  • Mirtazapine
  • Doxepin
  • Amitriptyline
  • Quetiapine 

*Quetiapine跟mirtazapine不是管制藥品但具有黑市價值 (street value)，還是有被濫用的可能。

生理時鐘調節 (Circadian regulation)

Melatonin

人工合成的褪黑激素，作用於下視丘(hypothalamus)調節生理時鐘視上核(suprachiasmatic) MT1跟MT2 receptor。MT1的作用為促進睡眠；MT2的作用為生理時鐘調節。

  • 適應症 (indication)：
    • 作息調節 (delayed sleep phase symptom, non-24 hr sleep-awake disorder)
    • 時差 (Jet lag)
    • 失眠 (insomnia)
  • 禁忌症 (contraindication)：對melatonin過敏
  • 副作用 (adverse reaction)：昏沉、頭痛、噁心、多夢
  • 劑量 (dosing)：3 mg, 5 mg, 6 mg, 9 mg, 10 mg nightly (PO)
  • 代謝/藥物交互作用 (dynamic/kinetic)：CYP 1A2 substrate
  • 半衰期/效果作用時間：依劑型不同，無定論
  • 藥價：1-4 USD

孫慶筆記：病人可以自行調整劑量，但不建議超過10 mg。(超過可能導致多夢，反而更睡不好) 可於美國藥局購買不須處方簽。到底該睡前多久服用眾說紛紜，從30分鐘到2小時都有人支持。一般建議短期使用，長期使用的影響未知。

Ramelteon

作用於MT1跟MT2 receptor，但對於MT1親和性更佳，因此主要作用為「輔助入睡」。對「維持入睡」沒有效果。

  • 適應症 (indication)：入睡困難 (initial insomnia)
  • 禁忌症 (contraindication)：對ramelteon過敏
  • 副作用 (adverse reaction)：
    • 頭暈、頭痛、味覺異常
    • 在32%的病人可能造成無症狀的泌乳素(prolactin)上升
  • 劑量 (dosing)：8 mg nightly (PO)
  • 代謝/藥物交互作用 (dynamic/kinetic)：CYP1A2 substrate (major) 必須避免與CYP 1A2 inhibitor fluvoxamine共同給予。若共同給予可造成藥物濃度上升100倍。另外不建議用嚴重肝損傷病患。
  • 半衰期/效果作用時間：1-2.6 hr
  • 藥價：43 USD

孫慶筆記：睡前30 min服用，效果短暫。沒什麼證據支持ramelteon比melatonin有效，但臨床上還是時不時看到melatonin沒效的病人反應良好。

Tasimelteon

作用於MT1跟MT2 receptor，但對於MT2親和性更佳，因此主要作用為「調整節律」，可用於視盲患者輔助節律調整。

  • 適應症 (indication)：作息調節 (non-24 hr sleep-awake disorder)
  • 禁忌症 (contraindication)：嚴重肝病
  • 副作用 (adverse reaction)：
    • 頭痛
    • 肝指數上升
    • 多夢
  • 劑量 (dosing)：20 mg nightly (PO)
  • 代謝/藥物交互作用 (dynamic/kinetic)：CYP 1A2 substrate
  • 半衰期/效果作用時間：1-2 hr
  • 藥價：3373 USD

孫慶筆記：睡前1小時服用效最佳，必須連續服用數週至數個月才能見效。(不要開這個藥。超貴！根本沒人在開，一般藥局應該也不會有存貨。)

抗組織胺 (antihistamine)

Diphenhydramine

第一代抗組織胺，作用為週邊跟中樞神經的H1 receptor。Benadryl為美國常見商品名。

  • 適應症 (indication)：
    • 失眠 (insomnia)
    • 過敏反應 (allergy)，包含季節性過敏、蕁麻疹
    • 暈車/船 (motion sickness)
    • 錐體外症狀 (extrapyramidal symptom, EPS)
    • 急性肌張力不全 (acute dystonia)
  • 相對禁忌症 (relative contraindication)：
    • 瞻望 (delirium)
    • 失智 (dementia)
  • 副作用 (adverse reaction)：
    • 抗膽鹼症候群 (anticholinergic effect)如便祕 (constipation)、意識混亂 (confusion)、尿滯留 (urine retention)、口乾 (dry mouth)
  • 劑量 (dosing)：25 mg, 50 mg (both PO and IM)
  • 代謝/藥物交互作用 (dynamic/kinetic)：可忽略
  • 半衰期/效果作用時間：9 hr/ 4-6 hr
  • 藥價：2-8 USD

孫慶筆記：這個是精神科急性病房常用的鎮靜藥物B52成分之一。(B52= Benadryl 50 mg + haloperidol 5 mg + lorazepam 2 mg) 口服劑型可於藥局購買不須處方籤。許多住院醫師自己睡不著都去買這個。

Hydroxyzine

第一代抗組織胺，作用為週邊跟中樞神經的H1 receptor。

  • 適應症 (indication)：
    • 過敏反應 (allergy)
    • 焦慮 (anxiety)
    • 失眠 (insomnia)
  • 相對禁忌症 (relative contraindication)：
    • 瞻望 (delirium)
    • 失智 (dementia)
  • 副作用 (adverse reaction)：
    • 抗膽鹼症候群 (anticholinergic effect)如便祕 (constipation)、意識混亂 (confusion)、尿滯留 (urine retention)、口乾 (dry mouth)
  • 劑量 (dosing)：
    • 焦慮：10-50 mg Q4H or Q6H PRN
    • 失眠：50-100 mg QHS PRN
  • 代謝/藥物交互作用 (dynamic/kinetic)：無，但須需依肝腎功能調整劑量
  • 半衰期/效果作用時間 (half-life/effective time)：20 hr/ 4-6 hr
  • 藥價：5-15 USD

孫慶筆記：多用於兒童青少連或健康的年輕人。助眠效果較diphenhydramine差一點，抗膽鹼副作用差不多。主要以抗焦慮作用為主。

抗憂鬱劑 (antidepressant)

Trazodone

血清素回收及拮抗劑 (serotonin antagonist and reuptake inhibitor, SARI)，另外對H1、5-HT2A及alpha-1有有拮抗作用因此有助眠的效果。

  • 適應症 (indication)：
    • 憂鬱症 (depression)
    • 失眠 (insomnia)
    • 失智症患者躁動 (aggressive or agitated behavior associated with dementia)
  • 禁忌症 (contraindication)：QT prolongation
  • 副作用 (adverse reaction)：
    • 陰莖異常勃起 (priapism)：罕見的急症，必須立刻至急診室就醫。
    • QT prolongation
    • 多夢
    • 姿勢性低血壓 (orthostatic hypotension)
  • 劑量 (dosing)：
    • 失眠 (insomnia)：起始劑量12.5 mg 或50 mg QHS，最高劑量200 mg QHS。
    • 憂鬱症 (depression)：起始劑量 50 mg BID，通常每日總計量200-400 mg效果最佳。最高每日總劑量為600 mg。
  • 代謝/藥物交互作用 (dynamic/kinetic)：由CYP3A4代謝為m-Chlorophenylpiperazine (mCPP)，再由CYP2D6代謝成無活性的最終產物。mCPP會造成諸多不良反應像是焦慮、多夢、幻覺等。因此如果病人在吃高劑量的trazodone又同時被開立CYP2D6 inhibitor (如：fluoxetine, duloxetine, bupropion)，更容易產生不良反應。
  • 半衰期/效果作用時間 (half-life/effective time)：3-6 hr
  • 藥價：4-8 USD

孫慶筆記：是個精神科醫師愛開的助眠藥物，同時有助眠與抗憂鬱的效果。現已很少被當作抗憂鬱劑開立。大部分的時候都是低劑量的處方當安眠藥用。陰莖異常勃起是常出現在國考的題目，但實際上相當罕見 (1,000/1~10,000/1)。儘管罕見，還是得告知病人，因為一旦發生就是需要去急診的急症。另外需注意病人是否有在服用任何CYP2D6 inhibitor。

Mirtazapine

正腎上腺素與次型血清素抗憂鬱劑 (noradrenergic and specific serotonergic antidepressant, NaSSA)，對於正腎上腺素 (norepinephrine, NE)受體alpha-2、血清素受體5-HT2跟5-HT3有拮抗作用(antagonist)。

  • 適應症 (indication)：
    • 憂鬱症 (depressive disorder)
    • 失眠 (insomnia)
    • 促進食慾 (appetite stimulant)
    • 失眠 (insomnia)
    • 血清素回收抑制劑引起的次發性性功能低下(SSRI-induced sexual dysfunction)
    • 禁忌症 (contraindication)：對mirtazapine有過敏反應
  • 副作用 (adverse reaction)：
    • 動作症狀如靜坐不能 (akathisia)、不寧腿 (restless leg, RLS)、異動症 (dyskinesia)
    • 高血脂 (dyslipidemia)
    • 姿勢性低血壓 (orthostatic hypotension)
    • 血液系統異常 (hematologic abnormality)如中性球低下 (neutropenia)、白血球低下 (leukopenia)、中顆粒性白血球低下 (agranulocytosis)、藥物引起的血小板低下 (drug-induced immune thrombocytopenia, DITP)
    • 體重增加 (wight gain)：其實只有約12%的病人會增加體重
  • 劑量 (dosing)：7.5 mg, 15 mg, 30 mg, 45 mg, 60 mg QHS (低劑量可促進睡眠跟食慾。劑量高於30 mg抗憂鬱效果較佳，但不再具有促進睡眠跟食慾的效果。)
  • 代謝/藥物交互作用 (dynamic/kinetic)：
    • 須避免與apha-2 agonist如clonidine或guanfacine同時開立。Mirtazapine會使這類藥物失效而造成反彈性高血壓。
    • 由CYP 1A2, 2D6, 3A4代謝，但代謝量不足以造成臨床上的用藥顧慮。
    • 需依肝腎能做調整，GFR<30必須由7.5 mg開始給藥並緩慢增加劑量。
  • 半衰期/效果作用時間 (half-life/effective time)：20-40 hr
  • 藥價：8-10 USD

孫慶筆記：常用於食欲低下的老年人，但需要考慮藥物交互作用。用於沒什麼共病的年輕人相當安全。雖然許多人有增加體重的顧慮，實際上會增重的人並沒有很多。仿單上列的副作用很多，但實際上不常發生。低劑量可當作安眠藥，因此有睡眠困擾同時又有憂鬱症的病人相當適合。高劑量的mirtazapine不具鎮靜效果，超過30 mg可以考慮請病人在早上服用。Mirtazapine + venlafaxine 的組合因為藥理上的加乘作用被稱為「加州火箭燃油 (California Rocket Fuel)」，但臨床上效果沒什麼顯著差異。

三環抗憂鬱劑 (tricyclic antidepressant)

Doxepin

極強的抗組織胺特性 (antihistamine)，因此甚至被作成藥膏治療皮膚搔癢 (pruritis)

  • 適應症 (indication)：
    • 憂鬱症 (depression)
    • 焦慮症 (anxiety)
    • 失眠 (insomnia)
  • 相對禁忌症 (relative contraindication)：對doxepin過敏
  • 副作用 (adverse reaction)：
    • 抗膽鹼症候群 (anticholinergic effect)如便祕 (constipation)、意識混亂 (confusion)、尿滯留 (urine retention)、口乾 (dry mouth)
    • 體重增加 (weight gain)-所有TCA當中作用最顯著 (約7kg/6 month)
    • 低血鈉 (hyponatremia)- inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH)
    • 急性閉鎖性青光眼 (acute angle-closure glaucoma, AACG)
    • 姿勢性低血壓 (orthostatic hypotension)
    • 血清素症候群 (serotonin syndrome)
    • 增加癲癇風險 (lower seizure threshold)
  • 劑量 (dosing)：
    • 憂鬱症 (depression)：起始劑量25 mg或50 mg QHS，維持劑量100-300 mg/daily
    • 失眠 (insomnia)：3 mg, 6 mg, 10 mg QHS
  • 代謝/藥物交互作用 (dynamic/kinetic)：CYP2C6 substrate, CYP2D6 substrate無須依肝腎功能調整劑量
  • 半衰期/效果作用時間 (half-life/effective time)：15 hr
  • 藥價：8 USD

孫慶筆記：低劑量 (<50 mg)幾乎沒有抗膽鹼作用，因此副作用比amitriptyline少。雖然治療失眠建議劑量為3 mg或6 mg，醫師通常開10 mg因為10 mg的劑型比較便宜。Doxepin另一個好處是不會造成臨床上顯著的QT prolongation。

Amitriptyline

機轉同doxepoin。雖抗膽鹼作用強，對於合併有慢性疼痛(尤其是偏頭痛)的病人來說，緩解疼痛的功能較好。

  • 適應症 (indication)：
    • 憂鬱症 (depression)
    • 神經性疼痛 (neuropathic pain)
    • 偏頭痛維持用藥 (migraine headache prevention)
    • 纖維肌痛 (Fibromyalgia)
    • 失眠 (insomnia)
  • 相對禁忌症 (relative contraindication)：
    • QT prolonging
    • 服藥過量自殺紀錄 (attempt suicide by overdose)
  • 副作用 (adverse reaction)：
    • 抗膽鹼症候群 (anticholinergic effect)如便祕 (constipation)、意識混亂 (confusion)、尿滯留 (urine retention)、口乾 (dry mouth)
    • 體重增加 (weight gain)-所有TCA當中作用最顯著 (約7kg/6 month)
    • 低血鈉 (hyponatremia)- inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH)
    • 急性閉鎖性青光眼 (acute angle-closure glaucoma, AACG)
    • 姿勢性低血壓 (orthostatic hypotension)
    • 血清素症候群 (serotonin syndrome)
    • 增加癲癇風險 (lower seizure threshold)
  • 劑量 (dosing)：
    • 憂鬱症 (depression)：起始劑量10 mg或25 mg QHS，維持劑量100-300 mg/daily
    • 偏頭痛維持用藥 (migraine headache prevention)：10-100 mg QHS
    • 神經性疼痛 (neuropathic pain)：10-100 mg QHS
    • 纖維肌痛 (Fibromyalgia)：起始劑量5 mg QHS，維持劑量20-30 mg HQS
    • 失眠 (insomnia)：25-50 mg QHS
  • 代謝/藥物交互作用 (dynamic/kinetic)：CYP2D6 substrate (major), CYP2C19 substrate須依肝功能作調整
  • 半衰期/效果作用時間 (half-life/effective time)：10-28 hr
  • 藥價：4-9 USD

孫慶筆記：30天的處方籤可能足以達成致死劑量，因此不建議開給有服藥過量自殺紀錄的病人。雖然有助眠作用，較常以低劑量開給主訴為疼痛為主的病人。(神經內科也很愛開這個) 由於高劑量副作用多，現已很少作為抗憂鬱劑使用。

抗精神病藥 (antipsychotic)

Quetiapine

機轉 (mechanism)：

  • 適應症 (indication)：
    • 雙相情緒障礙症 (bipolar disorder)
    • 思覺失調症 (schizophrenia)
    • 廣泛性焦慮症 (generalized anxiety disorder) *Off-label use
    • 重度憂鬱症 (major depressive disorder)
    • 失眠 (insomnia) *Off-label use
  • 相對禁忌症 (relative contraindication)：
    • 癲癇 (quetiapine降低癲癇閾值，增加約2倍癲癇發作風險)
    • 同時使用其他鎮靜類藥物 (可能使病人過度鎮靜)
  • 副作用 (adverse reaction)：
    • 代謝症候群 (metabolic syndrome)
    • 姿勢性低血壓 (orthostatic hypotension)
    • 抗膽鹼症候群 (anticholinergic effect)如便祕 (constipation)、意識混亂 (confusion)、尿滯留 (urine retention)、口乾 (dry mouth)
    • 錐體外症候群 (extrapyramidal symptoms) 
    • 血液系統異常 (hematologic abnormality)
    • 增加老年人死亡風險 (mortality in older adults)
    • 抗精神病藥物惡性症候群 (neuroleptic malignant syndrome)
    • QT prolonging
    • 過度鎮靜 (sedation)
    • 性功能低下 (sexual dysfunction)
    • 體重增加 (weight gain)
  • 劑量 (dosing)：
    • 雙相情緒障礙症 (bipolar disorder)急性躁期 (acute mania)：起始劑量100-200 mg QHS，維持劑量400 mg/day，最高劑量800 mg/day
    • 雙相情緒障礙症 (bipolar disorder)：持續躁期時使用的有效劑量
    • 思覺失調症 (schizophrenia)：起始劑量25 mg BID，維持劑量300-400 mg/day，最高劑量800 mg/day
    • 重度憂鬱症 (major depressive disorder)：起始劑量50 mg/day，維持劑量150-300 mg/day，最高劑量600 mg/day。需與抗憂鬱劑一同開立。
    • 躁動 (agitation)或瞻望 (delirium)：起始劑量25 mg QHS，最高劑量75 mg QHS
    • 失眠 (insomnia)：無建議劑量，常見的起始劑量為25 mg QHS
  • 代謝/藥物交互作用 (dynamic/kinetic)：CYP 3A4 subtract，假如病人在使用一個CYP3A4 inducer/inhibitor則需視情況調整劑量
  • 半衰期/效果作用時間 (half-life/effective time)：6hr (IR)
  • 藥價：7-9 USD

孫慶筆記：不會做為第一線睡眠用藥，除非病人有其他共病適應症如難治型憂鬱症、思覺失調症、雙相情緒障礙症、妄想等等。常用於患有失智症(dementia)而有行為問題/精神病症的老年人，但必須告知家屬副作用相關的風險。相對於其他抗精神病藥來說，quetiapine的抗膽鹼極低，也極少造成靜坐不能(akathesia)或錐體外症候群(extrapyramidal symptoms) 。

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